Роль HIF 1 фактора

В случае дефицита кислорода подобного явления не происходит и HIF- α деструкции избегает. Этовызывает повышение его уровня, а также экспрессию индуцируемых гипоксией генов. Мутации гена VHL дают эффект, который подобен гипоксии. Например, мутантные формы pVHL, которые обнаружены в опухолях, разрушить HIF- α не могут, в результате этого гены, индуцируемые гипоксиейпостоянно, активируются. Мутации гена VHL с конститутивной активацией HIF-1 и его «мишенных» генов выявлены в большинстве светлоклеточных карцином почки с высокоангиогенным фенотипом. Необходимо отметить, что мутации VHL характерны также и для других типов злокачественных опухолей. Потеря белков FH илиVHL может приводить к псевдогипоксическому состоянию, при котором клеточные пути, опосредованные ГИФ, активируются, несмотря на нормальные условия оксигенации ткани [4]. Такжегипоксия может воздействовать на более общие механизмы регуляции генов, например, на процесс метилирования. 5'-CGTG-3' − центральный связывающий участок HIF-1 содержит островок CpG, метилирование которого может «снимать» активацию гена. Большинство регулируемых гипоксией генов зависят от HIF-l α, однако, при гипоксии активируются также другие транскрипционные факторы: АР-1, с/ЕВРр, NFkBи Egr-1. Генетические аномалии, часто наблюдаемые в опухолях человека, включая мутации потери функции (например, VHL, р53 и PTEN), также связаны с увеличенной экспрессией HIF-l α и HIF-1-индуцибельных генов. К настоящему времени установлено, что HIF-la активирует более 70 «мишенных» генов, индукция большинства из которых характеризуется клеточной специфичностью и отличается у разных опухолей. Это обстоятельство можно объяснить особенностями физиологического контроля гомеостаза кислорода в различных клетках [2]. Рис.4 – Механизмы активации HIF-1 в ракНаряду с этим существуют также инегипоксические факторы, которые контролируют функцию HIF-l α. Установлено, несмотря на то, что HIF-l α в большинстве случаев индуцируется благодаря внутриопухолевой гипоксии, его индукция может осуществляться также и кислород-независимыми механизмами. В частности, обнаружена индукция HIF-l α онкогенами, такими какSrc, Мус и Ras. Другиенегипоксические стимулы, например, факторы роста имедиаторы воспаления, HIF-1 могут индуцировать через PI3K− фосфатидилинозитол-3-киназу и/или Akt. PTEN −супрессор опухоли, который противостоит сигналу Akt/PI3K, имеет способность снижать активность HIF-1. При этом путь PI3K/Akt в различных типах клеток не является обязательным или существенным для поддержания активности HIF-1. Это позволяет предположить, что эти два пути могут функционировать независимо.2.7 Болезнь ПаркинсонаОдной из областей применения новых знаний о HIF может быть использование их в лечении болезни Паркинсона. В мозге альфа−субъединица HIF−1 резко активируется при гипоксии [4], и постоянный уровень HIF−1, является ответственным за постоянный синтез EPO в мозге при гипоксии, в то время как в других органах (например, в почке) этот синтез значительно ослабевает [7]. Последние данные свидетельствуют о том, что EPO оказывает положительный протектирующий эффект на больных паркинсонизмом. На мышиной модели экспериментального паркинсонизма показано, что введение EPO в паренхиму мозга значительно снижает негативный эффект введения MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine), превентируя гибель дофаминергических нейронов и улучшая локомоторную активность [12].ЗАКЛЮЧЕНИЕГипоксия−это одно из самых распространенных патологических состояний, которые связаны с дефицитом кислорода в окружающей клетку среде и являющихся причиной широкого спектра функционально-метаболических нарушений в организме. Она может иметь самостоятельную этиологию, но может выступать в качестве сопутствующего фактора как при заболеваниях, связанных с нарушением функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем, так и при подавляющем большинстве других патологий и усугублять их течение. Распространенность патологий, которые включают гипоксическую компоненту, определяет исключительную важность и необходимость понимания механизмов гипоксии, а также социальную значимость проблемы защиты организма от кислородной недостаточности и сопутствующего энергодефицита.Данные относительно участия HIF−1 в физиологических и патофизиологических процессах увеличиваются с экспоненциальной скоростью. Потенциально клиническое применение этих новых знаний будет зависеть от научного прогресса в трех главных направлениях: описание специфических механизмоврегулирования активности HIF-1; характеристика генов-мишеней и биологических процессов, которые регулируются с помощью HIF-1 внутри данного типа клеток и патофизиологических состояний; развитие технологий для действенного нахожденияклеточных специфических мишеней. Понимание патологических процессов на молекулярном уровне может привести к новымстратегиям для предупреждения и лечения угрожающим жизни расстройств. Патофизиология хронических заболеваний должна пониматься в рамках изменений генной экспрессии, которая опросредуетсятраскрипционными факторами. Положение двух интермедиатов цикла Кребса, 2−оксиглютарата и сукцината, как соответственно ко−субстрата и продукта HIF−гидроксилазы, является также интересным для дальнейших исследований, позволяя осмыслить потенциальные связи с митохондриальным энергетическим метаболизмом. Поскольку гидроксилирование HIF не является равновесной реакцией, степень модификации при данной концентрации кислорода будет также зависеть от количества доступных ферментов. А так как ферменты являются продуктами генов, которые экспрессируются в зависимости от тканевой специфичности, они могут оказывать важное воздействие в определенных клеточных ответах на гипоксию.Таким образом, HIF−1 опосредует решающие физиологические ответы на гипоксию, и выявление этого гомеостатического механизма может вести к новым методам лечения наиболее распространенных заболеваний. Вместе с тем, неоднозначные подходы к стратегии регулирования HIF при различных видах патологии не дают возможности давать четкие практические рекомендации на данном этапе. Так, для предотвращения развития рака, легочной гипертензии, для подавления деструкцииальвеолярного эпителия при легочной патологии кажется необходимым тормозить активацию HIF, в то время как для лечения и предупреждения ишемических заболеваний сердца, болезни Паркинсона — стимулировать выработку этого фактора. В связи с огромным ростом интереса ученых к этой проблеме можно ожидать в скором времени значительного прогресса в решении как фундаментальных, так и прикладных вопросов.СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫКирова Ю.И. Регуляторная роль сукцинатзависимых сигнальных систем (HIF-1 и GPR91) при адаптации к гипоксии: диссертация ... доктора Биологических наук: 14.03.03 / Кирова Юлия Игоревна;[Место защиты: ФГБНУ Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии], 2016.- 280 с.Серебровская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор:роль в патофизиологии дыхания. Украинский пульмонологический журнал. – 2005, №3. – С. 77 – 81.Ausserer W. A., Bourrat&Floeck B., Green C. J., Laderoute K. R., Sut& herland R. M. Regulation of cjun expression during hypoxic and low− glucose stress // Mol Cell Biol. — 1994. — V.14 (8). — P. 5032–5042. Brahimi H. C, Berra E, Pouyssegur J. Hypoxia: the tumor's gateway to progression along the angiogenic pathway// Trends Cell Biol. — 2001 — V. 11. — P. 32–36. Bruick, R. K. and McKnight, S. L. A conserved family of prolyl− 4−hydroxylases that modify HIF // Science — 2001. — V. 294 — P. 1337–1340. Chavez J. C., Agani F., Pichiule P. and LaManna J. C. 2000 Expression of hypoxia-inducible factor−1 in the brain of rats during chronic hypoxia // J. Appl. Physiol. — 2000. — V.89. — P. 1937–1942. Chikuma M., Masuda S., Kobayashi T., Nagao M. and Sasaki R. Tis suespecific regulation of erythropoietin production in the murine kidney, brain, and uterus // Am. J. Physiol. — 2000 — V. 279 — P. E1242–E1248. DiCarlo V. S., Chen S. J., Meng Q. C., Durand J., Yano M., Chen Y. F., Oparil S. ETA−receptor antagonist prevents and reverses chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in rat// Am. J. Physiol — 1995 — V. 269 — P. L690–L697. Fedele A.O., Murray L. W. and Peet D. J. Regulation of Gene Expression by the Hypoxia−Inducible Factors // Molecular Interventions — 2002. — V. 2. — P. 229-243. Flamme I., Frohlich T., von Reutern M., Kappel A., Damert A., Risau W. HRF, a putative basic helix−loop−helix−PAS−domain transcription factor is closely related to hypoxia-inducible factor−1 alpha and developmentally expressed in blood vessels // Mech Dev. — 1997. — V. 63 (1). — P. 51–60. Fradette C., Du Souich P. Effect of hypoxia on cytochrome P450 activity and expression// Curr. Drug Metab. — 2004 — V. 5(3) — P. 257–271.Murphy B. J. Regulation of malignant progression by the hypoxia− sensitive transcription factors HIF−1a and MTF−1// Comparative Biochemistry & Physiology. — 2004 — v.139, #3 — P. 495–507. Murphy B. J, Andrews G. K, Bittel D, Discher D. J, McCue J, Green C. J, Yanovsky M, Giaccia A, Sutherland R. M, Laderoute K. R, Webster K. A. Activation of metallothionein gene expression by hypoxia involves metal response elements and metal transcription factor-1 // Cancer Res. 1999 — V. 59 (6). — P. 1315–1322. Peyssonnaux C. et al. HIF−1α expression regulates the bacterisl capacity of phagocytes// J.Clin.Invest. 2005. — V. 115. — P.1806–1815. Pugh, C. W. and Ratcliffe, P. J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system// Nat. Med. — 2003. — V. 9 — P. 677–684. Richard D. E, Berra E, Pouyssegur J. Non-hypoxic pathway mediates the induction of hypoxiainducible factor 1α (HIF-1α) in vascular smooth muscle cells// J BiolChem — 2000. — V. 275 — P. 26765–26771.Semenza, G. L. and Wang, G. L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol. Cell. Biol. — 1992. — V.12 — P. 5447–5454.Tuckerman J. R, Zhao Y, Hewitson K. S, Tian Y. M, Pugh C. W, Rat& cliffe P. J, Mole D. R. Determination and comparison of specific activity of the HIF−prolyl hydroxylases// FEBS Lett — 2004 — V. 576 (1–2) — P. 145–150.