Физиологические механизмы действия алгогенов

Таким образом, плазменные алгогены сами не вызывают боли, а, главным образом, усиливают эффект ноцицептивного воздействия иной модальности. Это отличает из от тканевыхалгогенов, которые непосредственно активируют концевые разветвления немиелинизированных волокон и приводят к импульсной активности высокопороговых кожных, висцеральныхи мышечных афферентов.Алгогены, выделяющиеся из нервных окончаний - субстанция Р, соматостатин.Сюда же можно отнести нейрокинин А, кальцитонин ген-родственный пептид (CGRP) и др.Субстанция Р (от англ. substance P; синонимы - вещество́ Р, болевая субстанция P) выделяется при различных раздражениях на терминальных нервных волокнах, затем взаимодействует с хеморецепторами, локализованными на мембране этих же окончаний, вызывая генерацию потока болевых импульсов. Деполяризуя её, она вызывает генерацию импульсного ноцицептивного потока.Открыта в 1931 году (Euler L.L.S. & Gaddum J.H., 1931). В последнее время интенсивно изучается роль вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов – порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу. Близка по структуре и свойствам нейрокинину А. Вещество Р - биологически активный пептид из 11 аминокислотных остатков (Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met). Основываясь на наличии сходных функциональных признаков, вещество Р можно отнести к группе тахикининов: сходный спектр физиологических функций, общая система рецепторов, родственные признаки структуры предшественников[10]. Субстанция Р выделяется клетками и нейронами разных органов и систем организма. Обнаруживается в головном и спинном мозге, энтеральной нервной системе, щитовидной железе, в коже и мышцах. В пищеварительной системе субстанция Р присутствует в энтерохромаффиноподобных клеткахжелудка и в нейронах двенадцатиперстной кишки, а также, в меньшем количестве, в проксимальной части тощей кишки, пищеводе и толстой кишке. Предполагается, что субстанция Р, содержащаяся в сенсорных нейронах спинномозговых ганглиев, действует и как синаптический передатчик в нейронах заднего рога спинного мозга.Вещество Р является медиатором (или модулятором) процессов, связанных с центральной нервной системой. Оно представляет собой медиатор сенсорной информации. Высвобождение пептида выявлено в дорзальных ядрах рогов спинного мозга и связано с проявлениями болевой чувствительности. Кроме того, субстанция Р обладает широким спектром биологической активности: способствует дегрануляции тучных клеток, является хемоаттрактантом для лейкоцитов, активирует синтез и высвобождение медиаторов воспаления, а также изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов.Механизм действия алгогенных факторов Боль является результатом конкурентного входа электрических импульсов, поступающих от эктеро- и интерорецепторов, включая ноцицепторы. Алгогенные факторы вызывают болевую реакция в трех вариантах воздействия на афференты (ноцицепторы)[2].Механизм возбуждающего действия алгогенов на хемоноцицепторы недостаточно изучен. Однако предполагается, что этот механизм основан на механохимических процессах, приводящих к изменению ионной проницаемости в мембране нервного окончания.Большое значение в активации хемоноцицепторов имеет скорость изменения биохимических констатнт в тканях, окружающих нервные окончания [4].Прямая стимуляция ноцицепторов.Возникает в ответ на воздействие пороговых, особенно сверхпороговых раздражений экзо и эндогенными алгогенными факторами.Химические алгогены оказывают эффект преимущественно путем торможения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления (дегидрирование, цикл трикарбоновых кислот). В чрезмерной концентрации они ведут к некрозу клеток тканей и органов. Механические и химические алгогены во всех случаях контакта с тканями организма способствуют высвобождению эндогенных алгогеновОпосредованная стимуляция ноцицепторов возникает лишь при высвобождении из альтерированных тканей алгогенных факторов.Так, при местной ишемии первично грубо нарушается обмен веществ, развивается ацидоз. Вторично возбуждаются тучные клетки, тромбоциты, активируются калликреин-кининовая система, высвобождаются алгогенные медиаторы, среди которых серотонин и брадикинин играют главную роль в появлении ишемических болей, так как эти медиаторы в сочетании со снижением рН и избытком K+ вызывает сильное возбуждение ноцицепторов.В допороговых концентрациях алгогенные медиаторы, высвобождаясь из альтерированных клеток, вызывают сенсибилизацию ноцицепторов к алгогенным факторам, и тогда ноцицепторы начинают воспринимать неадекватно адекватные стимулы и отвечать на них появлением боли (болезненность воспалительного очага даже на слабые механические, термические и другие раздражители.Нейрохимические механизмы раздраженияноцицепторовВыделяют 2 механизма первичной и вторичной активации и сенсибилизации болевых рецепторов[1]:- первичная и- вторичная. Первичная активация предполагает интенсивную механическую стимуляцию (давление), которая повреждает ткань, активирует болевые рецепторы, запуская процессы периферической сенситизации, затрагивающей только область поврежденной ткани (рис. 4).Гликопротеид плазмы крови фактор XII (синоним контактный фактор, фактор Хагемана), в нормальном состоянии циркулирующий в плазме крови в виде неактивного зимогена, проникая в поврежденные ткани конвертируется в них в активную форму. Активируется отрицательно заряженной поверхностью. При взаимодействии с чужеродной поверхностью фактор XII инициирует активность калликреин-кининовая системы (ККС), которая является ключевой протеолитической системой, участвующей в регуляции широкого спектра физиологических функций организма[8].Затем, воздействуя на прекалликреин переводит его в калликреин, а последний конвертирует белок -предшественник кининоген в плазменный алгогенбрадикинин. Сам контактный фактор при активации калликреином в плазме крови превращается в сериновую протеазу, способную инициировать свертывание крови.Брадикинин вызывает у человека боли в концентрациях эквивалентных обнаруживаемым в поврежденных тканях. а)б)Рис. 4Схема а) первичной и б) вторичной активации болевой чувствительности.Г-гистамин, ПГ – простагландины, БК – брадикинин (кинин), 5-НТ – серотонин, Р - вещество РБрадикинин освобождает гистамин из тучных клеток, стимулирует синтез и высвобождение простогландинов.Большинство эффектов брадикинин осуществляет через В2 рецепторы[9], которые экспрессируются в различных тканях и при связывании с брадикинином участвуют в развитии боли и воспаления.Местом связывания брадикинина являются сенсорные волокна и задний рог спинного мозга. К другим веществам, образующимся при повреждении тканей и участвующих в механизмах развития боли, относятся тканевые алгогены - продукты арахидоновой кислоты. Каждая клетка окружена жироподобной липидной оболочкой, в состав которой входит арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота в нормальных условиях эсгерифицируется и входит в состав фосфолипидов клеточных мембран.Медиаторы симпатической нервной системы- норадреналин, адреналин, дипамин- активируютцитозольную внутриклеточную фосфолипазу А.Чрезмерная активация фосфолипазы А2 при патогенетическом повреждении клетки имеет важное значение. Полагают, что участвующие в воспалительном процессе внутриклеточные цитозольныефосфолипазы А2 высвобождают полиеновые кислоты из SN-2-положения глицеринового остатка мембранных фосфолипидов.Вклад фермента заключается в запуске синтеза липидных регуляторов воспалительных реакций - одной из групп так называемых химических медиаторов воспаления. Они образуются, активируются или мобилизуются в воспалительном очаге и их соотношением определяется характер течения патологического процесса. После повреждения клетки под действием активированного фермента фосфолипазы А2 из клеточных мембран высвобождается арахидоновая кислота. Полиеновые жирные кислоты, включая и арахидоновую, обладают собственной биологической активностью, в том числе усиливают сосудистую проницаемость, вызывают агрегацию тромбоцитов, оказывают вазоактивное действие.Когда мембрана повреждается, арахидоновая кислота становится доступной для действия специальных ферментов, которые из нее «вырезают» сигнальные молекулы, сообщающие о том, что есть повреждения. Освободившиеся под действием фосфолипазы ненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая, пентаноевая и др.) расходуются на образование физиологически активных соединений -тканевых алгогенов: простагландинов и лейкотриенов (рис. 3, 4).Медиаторы воспаления липидной природы представлены жирными кислотами и их производными алгогенами (простагландинами, лейкотриенами, тромбоксанами), а также фосфолипидным фактором активации тромбоцитов (ФАТ). Ключевое значение для запуска именно болевых сигналов имеют простагландины (в частности ПГЕ2), образованные из липидных молекул мембраны. Образующиеся при циклооксигеназиой реакции простаноиды, в том числе тромбоксаны, простациклины, простагландины, усиливают трансдукцию, сенсибилизируя ноцицепторы к влиянию других алгогенных соединений. Данный процесс обеспечивает развитие механизма боли при воспалении. Таким образом, повреждение клеток ведет к высвобождению ионов К+ и Н+, синтезу простагландинов и лейкотриенов,брадикинина. Кинины повышают чувствительность (сенсибилизируют) болевых рецепторов к простагландинами другим медиаторам болевой чувствительности, а указанные выше ионы изменяют деполяризацию и способствуют образованию в них электрического афферентного болевого сигнала. Вторичная активация связана с тем, что возбуждение распространяется не только к спинному мозгу, но и на разветвления болевых окончаний (терминали) (рис.), стимулируя выделение пептидных медиаторов, в том числе вещества Р. Механизм вторичной активации представляется следующим (рис. 5).В теле чувствительного нейрона (1) - в нервных клетках ганглия заднего корешка - синтезируется нейромедиатор - субстанция Р, который при помощи аксонного транспорта (4) переносится к терминалям антидромно на периферию (5) и афферентно к центру (2), где На терминалях, заканчивающих афферентное направление переноса, субстанция Р накапливается в везикулах (3), участвуя таким образом в сенсорной трансмиссии болевых сигналов в заднем роге спинного мозга. Этот нейропептид, оказывая действия на соседние клетки тканей (паркринным путем) вызывает вокруг терминалей расширение сосудов (гиперемию), нейрогенный отек.На периферических терминалях (6, 8, 10) вещество Р также вызывает отек вокруг терминалей, который усиливает механическое или термическое раздражение свободных нервных окончаний. Это приводит к высвобождению нейромедиатора (9) из нервных окончаний. Выделившийся медиатор взаимодействует с мембранными рецепторами (7), вызывает дополнительную деполяризация мембраны свободных нервных окончаний и усиление сигнала, который передается в центральную нервную систему.Рис. 5 Механизм действия алгогенов, выделяющихся из нервных окончаний.Вещество Р способствует дегрануляции тучных клеток, высвобождающей гистамин, что еще более усиливает вазодилятацию и отек.Разнообразие общего действия этого трансмиттера показывает, что этот медиатор, появившийся при локальном раздражении, способен усиливать и поддерживать стрессовые реакции. Высвобождаемые при этом из тромбоцитов и тучных клеток серотонин совместно с гистамином сенсибилизируют ноцицепторы, а химаза и триптазамастоцитов усиливают продукцию брадикинина. Серотонин вызывает чувство боли как непосредственно, так и потенциируяноцицептивный эффект брадикинина. Вблизи ноцицепторов часто располагаются симпатические норадренергическиепостганглионарные нервные окончания, которые модулируют чувствительность ноцицепторов, изменяя ее - повышая или понижая, то есть вызывая гипералгезирующее или гипоалгезирующее действие. Таким образом, накопление алгогенных веществ в зоне поражения является интегрированной составной частью механизмов, лежащих в основе трансдукции и сенсибилизации[6].ЗАКЛЮЧЕНИЕВ результате длительного эволюционного процесса в организме выработался сложный механизм восприятия боли, представляющего собой сложную интегративную систему явлений, результат которой мобилизует самые разнообразные функциональные системы для защиты организма от действия вредных факторов и включает такие компоненты как сознание, память, мотивации, эмоции, вегетативные, соматические и поведенческие реакции.В данной работе более подробно рассмотрена физическая боль ноцигенноого типа, или ноцицептивная. Эта боль обусловлена воздействием какого-либо фактора (механическая травма, ожог, воспаление и т.д.) на периферические болевые рецепторы при интактности других отделов нервной системы. Возникающие импульсы, которые, следуя по классическим анатомическим путям, достигают высших отделов нервной системы и отображаются сознанием, формируя ощущение боли. Кажущаяся единой боль имеет двойственный характер. Оценить характер, локализацию и силу болевого воздействия позволяет совместное позволяет совместное действие импульсов эпикритической и протопатической чувствительности. Первая передается по миелинизированным Аδ-волокнам и является быстрой, вторая посылает сигналы по тонким оголенным С-волокнам, и эти сигналы относятся к импульсам медленной боли.Окончания волокон Аδ и С представляют собой болевые рецепторы, или ноцицепторы. Эти волокна иннервируют кожу, глубокие ткани и внутренние органы.Болевые нервные окончания расположены в организме нервномерно.Чувство боли формируется на разных уровнях ноцицептивной системы: от воспринимающих болевые ощущения чувствительных нервных окончаний и проводящих путей до нервных структур и центральных анальгетических систем мозга.Нейрофизиологический процесс, в который входят раздражение рецепторов, проведение по нервным волокнам информации о внешнем или внутреннем повреждении и анализ этой информации в двух центрах – в спинном и в головном мозге носит названиеноцицепции (рис. 4).Сверхсильное (иногда разрушающее) воздействие на чувствительные нервные окончания (механо-, хемо- и терморецепторы) может привести к инициации боли. В этом случае активность ноцицепторов инициализируется экзогенными алгогенами.Однако в большинстве случаев активность болевых нервных окончаний стимулируется синтезируемыми и освобождающимися в результате повреждения тканей эндогенными алгогенами, роль которых подробно рассмотрена в третьей главе настоящей работы. Выделяется 3 типа таких веществ: тканевые, плазменные и возникающие из нервных окончаний.Накопление алгогенных веществ в зоне поражения является составной частью механизмов, лежащих в основе трансдукции и сенсибилизации ноцицепторов. Эндогенные алгогены выделяются, в основном, при повреждении или воспалении тканей. Медиаторы боли не только приводят к выраженной болевой реакции, но и повышают чувствительность ноцицепторов к последующим раздражениям. Последнее в полной мере относится к плазменным алгогенам.Выделяют механизмы первичной и вторичной активации и сенсибилизации болевых рецепторов.Первичная активация предполагает интенсивную механическую стимуляцию (давление), которая активирует болевые рецепторы и повреждает ткань. Повреждение клеток ведет к высвобождению калия (К+), синтезу простагландинов, относимых к группе тканевых алгогенов, и брадикинина – плазменного алгогена, вырабатываемого в плазме крови. Простагландины и брадикинин повышают чувствительность болевых окончаний к другим медиаторам болевой чувствительности. Рис. 4. Схема явлений, составляющих ноцицепциюВторичная активация связана с тем, что возбуждение распространяется не только к спинному мозгу, но и на разветвления болевых окончаний, стимулируя выделение пептидных медиаторов, в том числе вещества Р. В результате происходят расширение сосудов и нейрогенный отек тканей. Кроме брадикинина, из тучных клеток и тромбоцитов высвобождаются тканевые алгогены - гистамин и серотонин.Генерированный сигнал от ноцицепторов проводится по нервным волокнам в задние рога спинного мозга (или сенсорные ядра черепных нервов), и на этом уровне происходит модуляция (усиление или ослабление) сигнала. Далее он передается через так называемые восходящие «классические» пути болевой чувствительности - лемнисковый (спино-таламический тракт) и экстралемнисковый (спино-ретикулоталамический тракт) в особые «болевые» участки коры головного мозга, которые в конечном счете и ответственны за разнообразные (эмоциональные, моторные) реакции организма на боль.Болевые сигналы от спинного мозга восходят в таламус, значительная их часть переключается на нейронах ретикулярной формации, а меньшая в зрительных буграх. В нейронах ретикулярной формации формируются «примитивные» реакции на боль: переключение внимания, подготовка к «уходу» от болевого воздействия и/или к его устранению (отдергивание конечности, отбрасывание травмирующего предмета и т.п.). Нейроны ретикулярной формации с частотой 4—6 Гц генерируют импульсы, активирующие кору и способствующие формированию интегративного чувства боли. Импульсы затрагивают различные области мозга: нейроны таламуса, гипоталамуса, миндалевидного комплекса и др., что обусловливает системный ответ организма на болевой стимул, включающий вегетативные, двигательные, эмоциональные и поведенческие компоненты. Невральные пути проведения болевых ощущений не являются неизменной линией в сети периферической и центральной нервной системы. Ноцицепция представляет собой динамический и изменчивый процесс, подверженный модификации и модуляции на различных уровнях с участием высокоспецифических факторов. Интегрированной частью этого процесса является его начальный этап – трансдукция, при котором повреждающее воздействие трансформируется в виде электрической активности на окончаниях чувствительных нервов. Представляется, что в процессе трансформации разномодальных раздражителей в электрический импульс немалую роль играют физиологические механизмы действия эндогенных алгогенов.СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВБоксер О.Я., Григорьев К.И. Наука о боли: патофизиологические и медико-психологические аспекты // http://medsestra.rusvrach.ru/ru/system/files/medsestra-2005-08-01.pdfКривошапкин А.Л. Физиология боли. Современные концепции и механизмы. Обзор иностранной литературы // http://www.painstudy.ru/matls/review/fizio.htmМихайлов В.В. Основы патологической физиологии: Руководство для врачей. – М.:Медицина, 2001. -704 с.Мороз Б.Б. Актуальная проблемы патофизиологии (избранные лекции). – М.: Медицина, 2001. – 424 с. Павленко С.С. Патофизиология хронической боли // http://www.painstudy.ru/education/patho.htmПронченкова Г.Ф., Иванов А.В. Некоторые аспекты боли. Учебное пособие для студентов медицинских и биологических специальностей. - Саратов: СГМУ, 2005. 39 с. Хроническая боль. Эффективные решения проблемы/ [сост. И.И. Ульянова]. М.:РИПОЛ классик, 2010 – 256 с.http://humbio.ru/humbio/kal-kin/000049f9.htmhttp://humbio.ru/humbio/kal-kin/0001457f.htmhttp://humbio.ru/humbio/peptides/0003d3b2.htmhttp://ppt-online.org/10690http://ppt-online.org/25160