Исследование одной модели антигенной изменчивости ВИЧ

в [t, t + δt]. Одним из возможных альтернативных предположений может быть предположение, что каждая инфицированная клетка одновременно производит N вирусных частиц в [t, t + δt] с вероятностью (1 - η) aδt + o (δt) и в противном случае не производит никаких вирусных частиц в [t, t + δt]. Эта альтернатива приведет к качественно другому решению.Рассматривается стохастическая модель в состоянии равновесия, состоящую только из неинфицированных клеток x = λ / δ, y = 0 и v = 0, и рассматривается начальная небольшая инфекционная популяция из а̃ частиц инфекционного вируса и b̃ инфицированных клеток, попадающих в это равновесие, где ã и b̃ малы. Определим и q1 - вероятность того, что одна инфекционная вирусная частица в этом равновесии заражает клетку до того, как вирусная частица перестает быть инфекционной;q2 - вероятность того, что одна инфицированная клетка в вышеуказанном равновесии создаст одну инфекционную вирусную частицу до того, как она умрет. Обратите внимание, чтоВ более практичном случае, когда HAART нет, применяется та же формула, где q1 = βλ βλ + δu и q2 = NN +1.Стохастическое моделированиеОбычно недавно зараженные люди не получают лечения ВААРТ, но иногда это возможно. Следовательно, следует сохранить ВААРТ в теоретических расчетах, но опустить их в следующих числовых примерах и моделировании. Рассмотрим моделирование стохастической системы с тем же набором значений параметров, что и у детерминированной системы. Результаты выглядят очень похоже.Согласно аналитическим результатам, приведенным в предыдущем разделе, вероятность ã вымирания исходных вирусных частиц и исходных инфицированных клеток равна 1 для R0 ≤ 1 и составляетдля R0> 1.Для подтверждения этих наблюдений было проведено стохастическое моделирование. При моделировании предполагается, что значения параметров являются такими же фиксированными значениями, что и в детерминированных симуляциях, но события происходят в случайные моменты времени, задаваемые экспоненциальным распределением с соответствующей скоростью, как описано в подробном описании стохастической модели, приведенном в предыдущем разделе. Полученные результаты были такими, как ожидалось. Для тех симуляций, где инфицированные клетки и вирусные частицы вымерли (в том числе с R0 ≤ 1), стохастические эффекты были четко видны на траекториях числа вирусных частиц и инфицированных клеток, но, хотя стохастические эффекты присутствовали в траектория неинфицированных клеток, используемое масштабирование означало, что эта траектория выглядела намного более гладкой и больше походила на детерминированную траекторию. На рисунке 3 показано такое моделирование с параметрами и начальными значениями, как на рисунке 1, за исключением γ = η = 0. Для R0> 1 было проведено моделирование с параметрами и начальными значениями, как на рисунке 2, за исключением γ = η = 0. Модели имели тенденцию к детерминированным эндемическим значениям равновесия. Хотя стохастические эффекты можно было бы увидеть, если бы эти траектории были построены в очень мелком масштабе, траекториивыглядели практически идентичными детерминированным на Рисунке 2, если использовать масштабирование по вертикальной оси для Рисунка 2.Рисунок 3. Моделирование стохастического процесса модели вирусной динамики ВИЧ invivo приближается к равновесию без болезней для R0 <1Для двух наборов значений параметров были также вычислены вероятности того, что моделирование вымерло, начиная с одной инфекционной вирусной частицы, входящей в стохастический DFE, то есть y= 0, v = 1, и одной зараженной клетки, входящей в стохастический DFE, то есть y = 1, v = 0. В одном наборе были значения, использованные для рисунка 2. Единственным изменением было изменение эффектов лечения, то есть γ = η = 0. Для второго набора значения были β = 1 × 10–8сут-1 дм3, λ = 106сут-1дм− 3, γ = η = 0, a = 0,7 сут-1, δ = 0,072 сут-1, u = 3 сут-1 и N = 100. Теоретически рассчитанные вероятности вымирания были проверены численно путем запуска тысячи независимых симуляций для каждого начального значения. 95-процентный доверительный интервал для числа тысяч вымерших симуляций был рассчитан с использованием нормального приближения к биномиальному. В обоих случаях фактическое количество симуляций, которые пошли на вымирание, лежало в доверительном интервале. Была обсуждена модель обыкновенного дифференциального уравнения, которая описывает внутреннюю вирусную динамику ВИЧ в присутствии лечения, такого как антиретровирусные препараты. Было выведено выражение для основного репродуктивного числа R0 и обнаружено, что если R0 был меньше или равен единице, то равновесие только с неинфицированными клетками было единственным равновесием и было глобально асимптотически устойчивым. В работе приведены аналитические результаты для модели (1) - (3). Большая часть других работ в этой области сосредоточена на получении численных решений рассматриваемой задачи, которые зависят от используемых значений параметров. Вместо этого установлены некоторые конкретные математические результаты для нашей модели, так как они будут верны для всех возможных значений параметров.Некоторые авторы ранее пренебрегали слагаемым (1 - γ) βxv в модели в уравнении (3) как численно незначимым. Это было мотивировано статистическими исследованиями показателей клиренса у пациентов. Однако этот член биологически реалистичен, так как каждый раз, когда вирус заражает клетку, он должен проникать в эту клетку, что означает, что он не может заразить больше клеток. Более того, другие авторы также включили это слагаемое. Интересно включить этот член в модель, так как он биологически чувствителен и может влиять на динамику в некоторых ситуациях и для определенных значений параметров.Был также принят стохастический подход в этой статье. Процессы репликации вируса и увеличения числа инфицированных клеток являются сильно взаимозависимыми процессами. Отделение одного от другого невозможно. Приведенное приближение ветвящегося процесса отражает эту взаимозависимость. Эти результаты дают нам условие уничтожения вируса и инфицированных клеток с точки зрения параметров модели.Некоторые недавние исследования предполагают наличие скрытых резервуаров в организме, в которых ВИЧ-1 сохраняется даже после введения ВААРТ. Эти резервуары не являются биологически значимыми, когда уровень вируса в организме высок, но становятся значительными при низких вирусных нагрузках. Они не важны в детерминированной модели, где вирусные нагрузки высоки. Они могут быть значительными при рассмотрении вероятности вымирания вируса, однако сроки, в которые эти резервуары установлены, еще не ясны.В итоге было показали, что пороговое значение, соответствует основному числу воспроизведения, R0, даже если модель включает эффект ВААРТ. Для детерминированной модели как с HAART, так и без него для R0 ≤ 1 существует только DFE, который является LAS, если R0 <1. Для R0> 1 DFE является нестабильным и существует уникальное равновесие с присутствующими инфицированными клетками и вирусными частицами, которое представляет собой LAS , Кроме того, была показана глобальная стабильность ДФЭ при R0 <1. Затем была исследована вероятность вымирания, используя модель ветвящегося процесса. Были также получены численные результаты как для детерминированной, так и для стохастической версий этой модели. Детерминистическое моделирование предполагает, что для детерминированной модели (с или без ВААРТ), если R0> 1 и хотя бы одна инфицированная клетка или вирусная частица изначально присутствуют, тогда система будет стремиться к равновесию с присутствием как инфицированных клеток, так и вирусных частиц.ЗаключениеБыли рассмотрены математические модели динамики ВИЧ, прогрессирования заболевания и терапии. Начиная с представления базовой модели вирусной инфекции, было продемонстрировано, как она использовалась для изучения динамики ВИЧ и измерения важнейших параметров, которые приводят к новому пониманию процесса заболевания.Была обсуждена модель порога разнообразия в качестве примера общего принципа, согласно которому эволюция вируса может стимулировать прогрессирование заболевания и разрушение иммунной системы. Наконец, было показано, как математические модели могут использоваться для понимания коррелятов долгосрочного иммунологического контроля над ВИЧ и для разработки режимов терапии, которые переводят прогрессирующего пациента в состояние длительного не прогрессирования.Былаисследована модель обыкновенного дифференциального уравнения, которая описывает внутреннюю вирусную динамику ВИЧ в присутствии лечения, такого как антиретровирусные препараты. Было выведено выражение для основного репродуктивного числа R0 и обнаружено, что если R0 был меньше или равен единице, то равновесие только с неинфицированными клетками было единственным равновесием и было глобально асимптотически устойчивым. В работе приведены аналитические результаты для модели (1) - (3). Большая часть других работ в этой области сосредоточена на получении численных решений рассматриваемой задачи, которые зависят от используемых значений параметров. Вместо этого установлены некоторые конкретные математические результаты для нашей модели, так как они будут верны для всех возможных значений параметров.Список использованной литературыМарчук Г. И. Математические модели в иммунологии: вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991. 299 с.Аронова Е. А. Иммунитет. Теория, философия и эксперимент: Очерки из истории иммунологии XX века. М.: КомКнига, 2006. 160 с.Цинкернагель, Р. Основы иммунологии / Р. Цинкернагель – М.: Мир, 2008. – 135 с.Бартлетт Дж., Галлант Дж. Антиретровирусная терапия / www.eurasiahealth.org, 2006Леви Д. Э. ВИЧ и патогенез СПИДа. — Перевод 3-го издания. — М.: Научный Мир, 2010. — 736 с. — ISBN 978-5-91522-198-6.Hall J.C., Hall B.J., Cockerell C.J. (Editors). HIV/AIDS in the post-HAART era: Manifestations, treatment, and epidemiology. — Shelton, CT, USA: People's Medical Publishing House - USA, 2011. — С. 389—403. — 1019 с. — ISBN 978-1-60795-105-6.Бочаров Г. А., Марчук Г. И. Прикладные проблемы математического моделирования в иммунологии // Журн. вычисл. математики и матем. физики. 2000. Т. 40, № 12. С. 1905–1920.Смирнова О. А., Степанова Н. В. Математическая модель колебаний при инфекционномиммунитете // Колебательные процессы в биологических и химических системах: Труды Второго Всесоюзного симпозиума по колебательным процессам в биологических и химических системах.Пущино-на-Оке, 23–27 ноября 1970 г. Пущино-на-Оке: НЦБИ АН СССР, 1971. Т. 2. С. 247–251.Perelson A. S., Weisbuch G. Immunology for physicists // Rev. Mod. Phys. 1997, Oct. Vol. 69.P. 1219–1268.6. Bell G. I. Mathematical model of clonal selection and antibody production // J. Theor. Biol. 1970. Vol. 29, N 2. P. 191–232.Benoist C., Germain R. N., Mathis D. A plaidoyer for ‘systems immunology’ // Immunol. Rev.2006. Apr. Vol. 210. P. 229–234.Кузнецов С. Р., Шишкин В. И. Математическое моделирование как инструмент теоретических исследований в иммунологии — достижения и перспективы // Цитокины и воспаление. 2012.Т. 11, № 2. С. 5–13.Meier-Schellersheim M., Fraser Iain D. C., Klauschen F. Multiscale modeling for biologists //Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2009. Vol. 1, N 1. P. 4–14.Roberts E. Cellular and molecular structure as a unifying framework for whole-cell modeling //Curr. Opin. Struct. Biol. 2014, Apr. Vol. 25. P. 86–91.Low D. H. P., Motakis E. deltaGseg: Macrostate estimation via molecular dynamics simulations and multiscale time series analysis // Bioinformatics. 2013, Oct. Vol. 29, N 19. P. 2501–2502.Кузнецов С. Р., Шишкин В. И. Обобщенное представление процессов пролиферации и дифференцировки CD4+ Т-лимфоцитов: математическая модель // Рос.иммунол. журн. 2013. Т. 7(16),№ 2–3. С. 176–177.Casrouge A., Beaudoing E., Dalle S. et al. Size estimate of the alpha beta TCR repertoire ofnaive mouse splenocytes // J. Immunol. 2000. Jun. Vol. 164, N 11. P. 5782–5787.Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Ярилин А. А. Иммунология: атлас. М.: ГЭОТАР-Медиа,2011. 624 с.Ризниченко Г. Ю., Рубин А. Б. Биофизическая динамика продукционных процессов.2-е изд. Москва; Ижевск: Ин-т компьютерных исследований, 2004. 464 с.Grogan J. L., Mohrs M., Harmon B. et al. Early transcription and silencing of cytokine genesunderlie polarization of T helper cell subsets // Immunity. 2001. Mar. Vol. 14, N 3. P. 205–215.Ganusov V. V., Milutinovi´c D., De Boer R. J. IL-2 regulates expansion of CD4+ T cellpopulations by affecting cell death: insights from modeling CFSE data // J. Immunol. 2007, Jul. Vol. 179,N 2. P. 950–957.