Искусственные переносчики кислорода: принципы разработки, перспективы применения, отрицательные побочные эффекты

Былапробированввоенноймедицинеприлечениибоевойтравмы.Наш опытпримененияПерфторанадлявосполнениякровопотери(внутривенное введение на фоне ингаляции смеси, обогащенной кислородом)показывает,чтопрепарат:обеспечиваетнормализациюгемодинамическихпоказателей;улучшаетработусердца;увеличивает напряжение кислорода в смешанной венозной крови, чтоможно рассматривать как признак уменьшения гипоксии тканей(значениярvO2,непревышалифизиологическойнормы-40-45ммрт.ст.,- при которой осуществляется полноценный газообмен междуэритроцитамиитканями);улучшаетмикроциркуляциюиреологическиесвойствакрови;улучшаетсостояниеантиоксидантнойсистемыкрови.ИспользованиеПерфторанауменьшаетрасходдонорскойкровииеекомпонентовв 1.5-2раза.Опыт применения в условиях одной клиники различных КЗПК - раствораполигемоглобина (Геленпол) и эмульсии ПФУ (Перфторан) позволяет сравнитьвозможность иэффективность ихприменения.Перфторан чащеиспользовали по неотложнымпоказаниям(72.8%), аГеленпол - в плановом порядке (58.3%). Это связано, в первую очередь, с тем,что препарат искусственного гемоглобина способен стимулировать гемопоэз итаким образом эффективен при лечении больных с хроническими анемиями ипри подготовке больных к операции. В то же время Перфторан начиналивводить во время оперативного вмешательства после устранения источникакровотечения и убежденности в надежности гемостаза. Это касалось какэкстренных,такиплановыхоперативныхвмешательств.Чащевсеговозникаланеобходимость в инфузиях Перфторана и Геленпола при острой кровопотере,сопровождавшейся геморрагическим шоком. В таких случаях Перфторан былперелит 32.1%больных,аГеленпол-31.2%.Нередким показанием к применению КЗПК явилась интраоперационнаякровопотеря.Врядеслучаев препаратыоказалисьэффективнымидляпредупреждения декомпенсации функции жизненно важных органов и системорганизма(например,приналичии постинфарктногокардиосклероза,хронических неспецифических заболеваниях легких, диффузных пораженияхпечени,атакжеприпатологическихизмененияхмочевыделительнойсистемы).Имеющиеся данные позволяют дифференцировать Перфторан и Геленпол повлиянию на функции различных систем организма (таблица 1). Установленовыраженное воздействие Перфторана на газотранспортную функцию крови, еереологические свойства и микроциркуляцию. Отмечена достаточно высокаяэффективностьеговлияниянагемодинамику,иммунологическуюреактивностьорганизма,процессыперекисногоокислениялипидов.ВтожевремяПерфторан был нейтрален в отношении гемопоэза и свертывающей системыкрови,малоучаствовалвнормализациикислотно-основногосостояниякрови.Геленполнаибольшийэффектоказывалнагемодинамику,усиливалгемопоэзи газотранспортную функцию крови. Однако Геленпол не влиял на иммуннуюреактивностьорганизма,реологическиесвойствакровиимикроциркуляцию.Таблица1-СравнениевлиянияПерфторанаиГеленпола наорганизмПояснения к Таблице 1: +++ - сильный эффект, ++ - средний эффект, + - слабыйэффект,- - отсутствиеэффекта.Клиническиенаблюдения,данныеэкспериментальныхисследованийианализлитературы позволяют предполагать следующие механизмы лечебногодействияКЗПК.Геленпол:моделируетдыхательнуюфункцииэритроцитовифункцииплазменныхбелков;повышаетсодержание гемоглобинавциркулирующейкровииегосинтез;усиливаеттранспортоксидаазота(N0)и S-нитрозотиолов(SNO).Перфторан:пассивный переносчик кислорода и углекислого газа пропорциональноперепадупарциальногодавлениясоответствующегогаза;усилитель потока кислорода и углекислого газа за счет увеличения ихмассопереноса, обусловленного повышенной растворимостью газов вПФУивозможностьюсвободногопрохождениягазовчерезчастицы;демпфер (за счет образования дополнительной емкости для газов крови вплазме),создающийподпор длякислородапри егопотреблении.Рис.4-СравнениеПерфторана иГеленполаМы видим, что препараты имеют как общие свойства, так и различия вдействии, поэтому могут применяться раздельно и вместе, дополняя лечебныйэффект друг друга. В условиях контролируемой интраоперационнойкровопотериивозможностиведенияпациентанасмеси,обогащеннойкислородом, эмульсии ПФУ, очевидно, предпочтительнее растворов МГ. В тоже время для коррекции анемии в дооперационном и послеоперационномпериодахцелесообразноиспользовать Геленпол.ПерфторуглеродыIпоколенияРоссийскойразработкойперфторуглеродовIпоколенияявляетсяупомянутыйвыше препарат Перфторан. Японским аналогом является Флуозол (Green CrossCorporationОсака,Япония) —смесьперфтордекалинаиперфтортрипропиламина (70:30) с использованием плуроника F-68 в качествеэмульгатора. Основныенедостатки—малая стабильность,техническиетрудности в его подготовке к клиническому применению и такие побочныеэффекты, как активация комплемента из-за плуроника F-68. Флузол такжезадерживаетсяворганахвтечениепродолжительноговремени.ПерфторуглеродыIIпоколенияOxygent(Альянс,Сан-Диего)наоснове перфторктилбромида(перфлуброна),в качестве эмульгатора используют фосфолипиды яичного желтка. Препаратимеет допустимо низкие значения давления пара и хорошую стабильность, атакжепроявляет устойчивостьпри стерилизациии замораживании.Недостатком является быстрое выведение моноцитарно-макрофагальнойсистемой. Он относится к перфторуглеродам, которые имеют наиболеевысокую растворимость кислорода. В данное время препарат проходитклиническиеиспытаниятретьейстадиисцельюиспользованиявкачествераствора-переносчикакислорода.ПерфторуглеродыIIIпоколенияРазрабатывается третье поколение перфторуглеродных эмульсий, которыедополняютсясмешаннымимолекулярнымифтороуглеродными,водороднымиосновами в качестве стабилизатора концентрированных перфторуглеродныхэмульсий,чтообеспечиваетлучшийразмерчастиц.Состояниеисследований попроблемесозданияКЗПКнаосновеМГиэмульсийПФУсоздаетуверенностьвтом,что этиинфузионныесреды,моделирующие самую главную, кислородтранспортную функцию крови, уже вначале XXI века займут достойное место в различных программах,альтернативныхприменениюдонорскойкрови.ЗаключениеНасовременномэтапепереносчикикислородавсвоёмбольшинствепроходятвторую стадию клинических испытаний. Препараты модифицированногогемоглобинаотносительнобезопасны,если применяютсявмалыхилиумеренных дозах, но сохраняют один из главных своих недостатков — малыйсрок жизнеспособности в кровотоке. Токсичность высоких доз препаратов доконца не выяснена, поскольку метаболизм данных модифицированныхгемоглобинов остаётсявзначительнойстепенинеизученным.Препараты наосноверекомбинантныхгемоглобиновпредоставляютогромный простор для развития и безопасного применения. Развитие группыпрепаратов на основе эмульсий перфторуглеродов также имеет своиперспективы. Эмульсии II поколения более безопасны и способны к большемупереносу кислорода, но остаются нестойкими. Эмульсии III поколенияхарактеризуются большей стабильностью, устойчивостью и более развитойспособностью регуляции размера частиц. Обе группы препаратов значительноотличаются по свойствам, механизмам переноса кислорода и метаболизму, онидолжныиметь определённыепоказанияк применению.СПИСОКИСПОЛЬЗОВАННОЙЛИТЕРАТУРЫШевченкоН.В.,ХудяковС.Н.,ЗыряновА.А.,ПыренковД.А.ХАРАКТЕРИСТИКАПЕРЕНОСЧИКОВ КИСЛОРОДАВСОВРЕМЕННЫХ ЗАМЕНИТЕЛЯХ КРОВИ // Трансуфизиология XXIвека:проблемы,задачи,перспективыразвития; НО27Журнал: Мир Медицины; №5-6'2000; Новая медицинская энциклопедия;статья:“Кровезамещающиерастворыпереносчикикислорода”Единыйдепозитарий результатов интеллектуальной деятельности;статья от 29.03.2019 - “КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЬ - ПЕРЕНОСЧИККИСЛОРОДА,СОСТАВДЛЯЕГОПОЛУЧЕНИЯИСПОСОБПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРНОГО МОДИФИЦИРОВАННОГОГЕМОГЛОБИНА”