Синтез фурокумаринов с применением реакций кросс-сочетания трифлатов

Выход 0.13 г (76%). Т.пл. 97–98оС. УФ спектр (EtOH), λмакс., нм (lgε): 203 (4.51), 251 (4.05), 298 (3.63), 309 (3.64), 342 (3.75), 352 (3.75). ИК спектр, см–1 : 3429, 3062, 3051, 2966, 2927, 1720, 1625, 1600, 1570, 1483, 1442, 1344, 1299, 1278, 1199, 1132, 1095, 1066, 1041, 987, 897, 734, 688, 601. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.22 д [6Н, (СН3)2СH], 2.21 с (6Н, 2Ме), 2.81 с (3Н, С2'–СН3), 3.12 м [1H, (СН3)2СH], 3.52 д (2Н, СН2N), 6.33 д (1Н, Н6, J 9.4), 7.29 м (2Н, Н3',4'), 7.44 м (2Н, Н5',6'), 7.76 с (1Н, Н4), 8.19 д (1Н, Н5, J 9.4). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 23.30 к [(СН3)2СH], 26.10 д [СН(СН3)2], 41.52 к (С2'–СН3), 45.21 к, 48.32 к (NCH3), 49.47 т (СН2N), 109.91 с (С9), 112.40 с (С6), 113.95 с (С4а), 117.37 д (С6'), 119.51 д (С4), 123.73 с (С3а), 125.18 д (С3'), 127.26 д (С4'), 129.01 д (С5'), 130.56 с (С2'), 137.21 c (С1'), 140.45 c (С3), 143.46 д (С5), 149.14 c (С8а), 152.86 с (С2), 154.94 с (С9а), 161.57 с (С7). Найдено, %: C 73.45; H 6.35; N 3.55. C24H25NO3·Н2О. Вычислено, %: С 73.26; H 6.92; N 3.56.2-Изопропил-9-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-(2-метилфенил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он (XVI). а. К раствору 0.2 г (0.4 ммоль) трифлата (ХIII) в 3 мл ацетонитрила в токе аргона при перемешивании добавили 0.072 г (0.52 ммоль, 1.3 экв) отолилборной кислоты (XIV), 0.011 г (0.05 экв) PdCl2(dppf), 0.12 г (3 экв) K2CO3 и 0.01 г (10 мол%) Bu4NBr. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при 80oС (контроль методом ТСХ), поохлаждении добавили 3 мл воды. Продукты реакции экстрагировали CH2Cl2 (4×5 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2×5 мл) и сушили MgSO4. Растворитель отогнали в вакууме, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюенты – хлороформ, хлороформ–этанол, 50:2), после кристаллизации из эфира выделили 0.137 г (80%) соединения (XVI).б. К раствору 0.2 г (0.4 ммоль) трифлата (ХIII) в 3 мл абсолютного диоксана в токе аргона прибавили 0.072 г (0.52 ммоль, 1.3 экв) отолилборной кислоты (XIV), 14 мг (0.025 ммоль) Pd(PPh3)4, 200 мг (1.5 ммоль) K2CO3 и 11 мг (10 мол%) Bu4N+Br–.Реакционную смесь перемешивали при 100оС 6 ч до исчезновения пятна исходного соединения (контроль методом ТСХ), поохлаждении добавили 3 мл воды, продукт реакции экстрагировали CH2Cl2 (4×3 мл), объединенные вытяжки промыли водой, сушили сульфатом магния и упарили. После хроматографирования на колонке с силикагелем и кристаллизации из эфира выделили 85 мг (50%) соединения (XVI).в. К раствору 0.2 г (0.4 ммоль) трифлата (ХIII) в 3 мл ацетонитрила в токе аргона прибавили 0.072 г (0.52 ммоль, 1.3 экв) отолилборной кислоты (XIV), 18 мг (0.025 ммоль, 0.05 экв) PdCl2(dppf) и 318 мг (1.5 ммоль, 3 экв) K3РO4. Реакционную смесь перемешивали при 80оС 6 ч до исчезновения исходного соединения (контроль методом ТСХ), поохлаждении добавили 3 мл воды, продукт реакции экстрагировали CH2Cl2 (4×3 мл), объединенные вытяжки сушили сульфатом магния и упарили. После хроматографированияи остатка на колонке с силикагелем и кристаллизации из гексана выделили 30 мг (18%) соединения (XVI) и большое количество продуктов осмоления.Соединение (XVI), т.пл. 100–101oС (из эфира). ИК спектр, см–1 : 3417, 3066, 2970, 2937, 2877, 2842, 2802, 2742, 1726, 1637, 1577, 1458, 1415, 1388, 1363, 1286, 1217, 1168, 1141, 1120, 1097, 1037, 1008, 979, 875, 821, 781, 734. УФ спектр (EtOH), λмакс., нм (lgε): 220 (4.01), 224 (4.02), 257 (4.32), 297 (3.89), 342 (3.32). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.17 д [6Н, (СН3)2СH, J 7.0], 2.07 с (3Н, NCH3), 2.22 м, 2.32 м (8Н, Н2'',3'',4'',5''), 2.71 с (С2'–СН3), 3.12 м [1H, (СН3)2СH], 5.02 д (2Н, СН2N), 6.15 д (1Н, Н6, J 9.4), 6.92 м (3Н, Н3',4',5'), 7.10 д (1Н, Н6'), 7.38 с (1Н, Н4), 7.60 д (1Н, Н5, J 9.4). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 20.36 к [(СН3)2СH], 25.63 д [СН(СН3)2], 29.21 к (СН3 ), 45.45 к (NCH3), 48.78 т (СН2N), 50.05, 53.47 т (С2'',3'',5'',6''), 109.24 с (С9), 113.92 д (С6), 114.29 с (С4а), 116.24 д (С4), 120.51 д (С6'), 121.21 с (С3а), 124.00 д (С3'), 128.54 д (С4'), 129.09 д (С5'), 130.62 с (С3'), 135.87 c (С1'), 143.65 c (С3), 145.78 д (С5), 151.15 c (С8а), 152.15 с (С2), 153.16 с (С9а), 160.44 с (С7). Найдено, %: C 75.13; H 6.79; N 6.44. C27H30N2O3. Вычислено, %: С 75.32; H 7.02; N 6.51.9-[(Диметиламино)-метил]-2-изопропил-3-(фуран-3-ил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он (XVIII). К раствору 0.2 г (0.46 ммоль) трифлата (ХII) и 0.07 г (0.6 ммоль) 3фуранборной кислоты (XVII) в 3 мл ацетонитрила в токе аргона при перемешивании добавили 0.016 г (0.025 ммоль, 0.05 экв) PdCl2(dppf), 0.18 г K2CO3 и 0.011 г (10 мол%) Bu4NBr. Реакционную смесь перемешивали 4.5 ч при 80oС (контрольметодом ТСХ), затем охладили и добавили 3 мл воды. Продукты реакции экстрагировали CH2Cl2 (4×5 мл), объединенные органические фазы промывали водой (2×10 мл) и сушили MgSO4. Растворитель отогнали в вакууме, остаток хроматографировали на силикагеле (элюенты – хлороформ, хлороформ–этанол, 50:2). Выход 0.1 г (65%). Маслообразное вещество. ИК спектр, см–1 : 3271, 2968, 2881, 2777, 2132, 2075, 1745, 1722, 1622, 1566, 1502, 1485, 1390, 1353, 1332, 1288, 1226, 1137, 1099, 1066, 1020, 995, 933, 877, 825, 744, 690, 603. Спектр ЯМР 1H (CDCl3–CD3OD), δ, м.д. (J, Гц): 0.81 д [3Н, (СН3)2СH, J 7.0], 0.95 д [3Н, (СН3)2СH, J 7.0], 1.21 м [1H, (СН3)2СH], 2.13 с [6Н, (СН3)2N], 3.85 с [2Н, СН2N(CH3)2], 6.53 с (2Н, Н4'), 6.29 д (1Н, Н6, J 9.4), 7.39 уш.с (1Н, Н5'), 7.68 уш.c (1Н, Н2'), 7.77 д (1Н, Н5, J 9.4), 7.79 с (1Н, Н4). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 15.8 к [(СН3)2СH], 21.86 д [СН(СН3)2], 32.40 к, 33.14 к (NCH3), 46.87 т (СН2N), 99.48 с (С9), 109.44 c (С4а), 113.40 с (С6), 119.60 c (С3а), 123.17 д (С4), 124.07 т (С3'), 124.75 д (С2'), 138.91 с (С3), 140.64 д (С2'), 142.42 д (С5'), 142.96 д (С5), 145.53 с (С8а), 158.97 (С2), 160.15 c (С9а), 172.60 с (С7). Найдено, %: С 71.12; Н 5.94; N 3.78. C21H21NO4. Вычислено, %: С 71.78; Н 6.02; N 3.99.2-Изопропил-9-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]—3-(фуран-3ил)-7Н-фуро[3,2-g]хромен-7-он (XIX)получен при взаимодействии 0.15 г (0.30 ммоль) трифлата (ХIII) и 0.043 г (0.6 ммоль) 3фуранборной кислоты (XVII) в 3 мл ацетонитрила в присутствии 0.011 г PdCl2(dppf), 0.12 г K2CO3 и 0.01 г Bu4NBr в вышеописанных условиях. Выход 0.07 г (57%), маслообразное вещество. ИК спектр, см–1: 3433, 3062, 2979, 2879, 2814, 1732, 1635, 1579, 1500, 1429, 1388, 1284, 1249, 1211, 1199, 1139, 1114, 1049, 871, 819, 601. Спектр ЯМР 1H (CDCl3–CD3OD), δ, м.д. (J, Гц): 1.16 д [6Н, (СН3)2СH, J 7.0], 1.42 м [1H, (СН3)2СH], 2.23 c (3Н, NCH3), 2.71 м (8Н, Н2',3',4',5'), 5.03 с [2Н, СН2N(CH3)2], 6.20 д ( 1Н, Н6, J 9.4), 6.38 c (1Н, Н4''), 7.16 уш.с (1Н, Н5''), 7.44 уш.с (1Н, Н2''), 7.52 c (1Н, Н4), 7.69 д (1Н, Н5, J 9.4). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 20.32 к [(СН3)2СH], 25.68 д [СН(СН3)2], 46.09 к (NCH3), 47.20 т (СН2N), 50.73 т, 54.82 т (С2',3',4',5'), 99.14 с (С9), 112.86 д (С4), 113.85 с (С6), 116.32 д (С4), 121.40 с (С3а), 123.97 с (С3'), 124.86 с (С4а), 135.94 д (С2'), 142.11 c (С3), 142.78 д (С5'), 144.12 д (С5), 149.20 с (С8а), 151.19 с (С2), 153.42 с (С9а), 161.30 с (С7). Найдено, %: С 71.36; Н 5.11; N 6.68. C24H22N2O4. Вычислено, %: С 71.63; Н 5.51; N 6.96.Рентгеноструктурное исследование соединения (III). Для эксперимента был отобран бесцветный кристалл размером 0.20×0.20×0.94 мм. Кристаллы триклинные: a 6.3978(4), b 11.1848(8),c 11.4605(8) Å; α 79.122(2), β 82.087(2), γ 84.060(2)°, V 795.15(9) Å3, пространственная группа P = 1, Z 2. C17H19NO4. dвыч. 1.259 г/см3, μ 0.090 мм–1. Измерили интенсивности 8966 отражений, из которых независимых 3553 (Rint 0.046). Поправки на поглощение введены с помощью программы SADABS [21]. Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении (кроме атомов Н) по комплексу программ SHELX97 [22]. Положения атомов водорода рассчитаны геометрически и уточнены в модели наездника (параметры атомов водородов рассчитывали в каждом цикле уточнения по координатам соответствующих атомов углерода). Окончательное уточнение структуры проведено по всем F2 до wR2 0.2032, S 1.04, 292 параметра уточнения (R 0.0669 для 3237 отражений с F > 4σ), максимальное и минимальное значения разностной электронной плотности составили 0.22 и –0.16 e/Å3.ЗаключениеРеакция фурокумаринапеуцеданина с метилениминиевой солью, образующейся insitu изN,N,N',N'-тетраметилметандиамина и хлористого ацетила, протекает с образованием2-(диметиламинометил)ореозелона. Взаимодействие пеуцеданина с аминометилирующими реагентами, полученными insitu из диметиламина, N-метилпиперазина или N-Вос-пиперазина иформальдегида при кипячении в метаноле гладко приводит к образованию 9-аминометил-производных пеуцеданина, гидролизом которых получены соответствующие ореозелоны. Привзаимодействии трифлатов 9-замещенных ореозелонов с арилборными кислотами синтезированы 2,3,9-тризамещенные линейные фурокумарины.Список литературыHesseS., Kirsch G. Synthesis of New Furocoumarin Analogues via Cross-Coupling Reaction of Triflate // Tetrahedron Letters. 2003. 44(1):97-99.Липеева А.В., Шульц Э.Э., Махнёва Е.А., Шакиров M.М., Толстиков Г.А. ХГС. 2013, 189.Kitamura N., Kohtani S., Nakagaki R. J. Photochem. Photobiol. C: Photochem. Rev. 2005, 6, 168.Lowes M.A., Bowcock A.M., Krueger J.G. Nature. 2007, 445, 866.Isaacs S.T., Shen C.I., Hearst J.E., Rapoport H. Biochem. 1977, 16, 1058.Hansen J.B., Bjerring P., Buchardt O., Ebbesen P., Kanstrup A., Karup G., Knudsen P.H., Nielsen P.E, Norden B., Ygge B. J. Med. Chem. 1985, 28, 1001.Wernekenschnieder A., Körner P., Hänsel W. Pharmazie. 2004, 59, 319.Шульц Э.Э., Петрова Т.Н., Шакиров М.М., Черняк Е.И., Покровский Л.М., Нехорошев С.А., Толстиков Г.А. Химия в интересах устойчивого развития. 2003, 11, 683 .Kaufman K., Erb D., Blok T., Carlson R., Knoechel D., McBride L., Zeitlow T. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 1051.Madhavarao S., Trivedi K. Pharmazie. 1991, 46, 644.Tramontini M., Angiolini L. Tetrahedron. 1990, 46, 1791.НиязовН.А., ТимофеевВ.П., СурковВ.Д., ЛюбимовН.В. Пат. 2144529 (2000). РФ. Б.И. 2000, № 4.Осадчий С.А., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Изв. PАН. Сер. хим. 2006, 362.Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров M.М., Толстиков Г.А. ЖОрХ. 2011, 47, 1404.Itoigawa M., Ito C., Tan H.T.-W., Kuchide M., Tokuda H., Nishino H., Furukawa H. Cancer Lett. 2001, 169, 15; Wu J., Zhang L., Xia H.-G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1525.Schio L., Chatreaux F., Klich M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1543.Beletskaya I.P., Ganina O.G., Tsvetkov A.V., FedorovA.Yu., Finet J.-P. Synlett. 2004, 2797. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L., Orpen A.G., Taylor R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1987, S1.Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Осадчий С.А., Марты-нов А.А., Шакиров М.М., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. ХПС. 2005, 541.Rowland R.S., Taylor R. J. Phys. Chem. 1996, 100, 7384.Lindsay K.J., Hauser C.R. J. Org. Chem. 1957, 22, 355.Sheldrick G.M. SADABS. Version 2.01. Bruker AXS Inc. Madison, Wisconsin, USA, 2004.Sheldrick G.M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis (Release 97-2). Univ. Göttingen, Germany. 1997.