Гидроксамовая реакция и ее применение в анализе лекарственных средств

Гибель раковых клеток при такой комбинации обусловлена индукцией окислительного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и стимуляции терминальной киназы [6]. Многочисленные исследования показывают аддитивные эффекты ингибиторов HDAC и ДНК-повреждающих агентов, таких как ингибиторы топоизомеразы, интеркаляторы ДНК, ингибиторы синтеза ДНК, ДНК-модифицирующие агенты (т.е. доксорубицин, эпирубицин, этопозид, мелфалан и темозоломид) и ионизирующего излучения, во многих линиях раковых клеток [5]. Механизм аддитивного действия ингибиторов HDAC еще не полностью изучен. Действие ингибиторов HDAC зависит от многих параметров, в том числе от одновременного применения с различными лекарственными препаратами, типа опухолей, различных видов онкологических заболеваний, последовательности применения препаратов, различных клеточных линий, действия invitro и invivo [6]. Нами изучены эффекты ЦГК (1–10), применяемых в виде монотерапии и полихимиотерапииinvivo. Установлено, что при монотерапии соединения ЦГК (1–10) не проявляли противоопухолевой активности и не влияли на выживаемость мышей. Однако мы впервые обнаружили, что в комбинации с циклофосфаном и цисплатином соединение ЦГК-3 усиливало противоопухолевую активность цитостатиков в отношении лейкозных клеток Р388, т.е. наблюдался аддитивный эффект. Кроме того, сочетание ЦГК-5 с цисплатином также обладало аддитивным эффектом, увеличивая продолжительность жизни животных приблизительно в 2–3 раза. С целью возможного применения ЦГК для преодоления МЛУ и ЛУ нами изучено воздействие ЦГК (1–10) на ЛУ опухоли в режиме монотерапии и полихимиотерапии с цитостатикамиinvivo. Показано, что монотерапия ЦГК (1–10) не позволяет преодолеть МЛУ или ЛУ. Однако нами впервые установлено, что воздействие ЦГК-4 в комбинации с цисплатином увеличивало продолжительность жизни животных с перевитыми винкристин-устойчивыми клетками в 1.5 раза. В данном случае комбинация ЦГК-4 с цисплатином способствовала преодолению ЛУ лейкозных клеток. Кроме того, одновременное использование ЦГК-4 и цисплатина на клетках, устойчивых к циклофосфану, увеличивало эффективность препарата, повышало выживаемость животных, что свидетельствует о снижении ЛУ опухоли. Соединение ЦГК-6 также показало аддитивный эффект в комбинации с цисплатином на винкристин-устойчивых лейкозных клетках. Таким образом, соединения ЦГК-8 и ЦГК-9 оказались неэффективными как в виде монотерапии, так и в виде полихимиотерапии с традиционными цитостатиками на всех ЛУ опухолях. Однако соединение ЦГК-8 показало уникальный аддитивный эффект на клетках, устойчивых к цисплатину(Р388/cPt), повысив действие циклофосфана в 8 раз. Соединение ЦГК-9 также продемонстрировало значительный аддитивный эффект, увеличив эффективность цисплатина в 10 раз на циклофосфан-устойчивых лейкозных клетках. В настоящее время несколько ингибиторов HDAC уже прошли клинические испытания, в частности, вориностат, белиностат, панобиностат и ромидепсин. Однако все эти ингибиторы HDAC вызывают сходные побочные эффекты, такие как тромбозы, депрессия, диарея, тошнота, рвота и усталость [7]. Кроме того, несмотря на многообещающие результаты в лечении кожной Т-клеточной лимфомы, вориностат и ромидепсин оказались неэффективными при различных солидных опухолях, включая нейроэндокринные опухоли, мультиформнуюглиобластому, мезотелиому, рефрактерный рак молочной железы, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, головы, шеи, почек, яичников, шейки матки, щитовидной железы и лимфомыХоджкина [6].ЗаключениеТаким образом, нами показано, что ЦГК аланинового, глицинового, валинового, лейцинового и фенилаланинового ряда являются малотоксичными, легко синтезируемыми соединениями. Они обладают заметными хемосенсибилизирующими свойствами, показывают аддитивные эффекты и понижают ЛУ опухолей при полихимиотерапии. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что водорастворимые ЦГК можно рассматривать в качестве потенциальных средств, эффективных при онкологических заболеваниях. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования, которые позволят определить возможность использования этих соединений в качестве лекарственных препаратов.Список использованных источниковМетоды химии углеводов / под ред. Н.К. Кочеткова. – М. : Мир, 1967. – 512 с. Усов А.И. Альгиновые кислоты и альгинаты: методы анализа, определения состава и установления строения / А.И. Усов. – Успехи химии. – 1999. – Т. 68(11): 1051-1052. Саут, Р. Основы альгологии / Р. Саут, А. Уиттик. – М. : Мир, 1990. – С. 103, 447.Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., Андронова Н.В., Гарин А.М. 2005. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Ред. Хабриев Р.У. М.: Медицина, 2–48.Zhang Y., Bao Y.L., Y. Wu, C.L. Yu, Y.X. Huang, Y. Sun, L.H. Zheng, Y.X. Li, Alantolactone induces apoptosis in RKO cells through the generation of reactive oxygen species and the mitochondrial pathway, Mol Med Rep. - 2013. - 8. - pp. 967972.Bonner M.Y., Arbiser J.L., The antioxidant paradox: what are antioxidants and how should they be used in a therapeutic context for cancer, Future Medicinal Chemistry. - 2014. - 6.-pp. 1413-1422.Mishchenko D.V., Neganova M.E., Klimanova E.N., Sashenkova T.E., Klochkov S.G., Shevtsova E.F., Vystorop I.V., Tarasov V.V., Ashraf G.M., Yarla N.S., Aliev G. Curr Cancer Drug Targets. - 2017. - 17. - pp. 1-7.Zamzami N., Kroemer G. The mitochondrion in apoptosis: how Pandora's box opens. Nat Rev Mol Cell Biol. - 2001. - 2 (1). - pp. 67-71.Michelakis E.D., Webster L., Mackey J.R. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer. Br J Cancer. - 2008. - 99 (7). - pp. 989-94.Akerman KE, Wikstrom MK. Safranine as a probe of the mitochondrial membrane potential. FEBS Lett. - 1976. - 68 (2). - pp. 191-7.X 7. Anikina L.V., Puhov S.A., Dubrovskaja E.S., Afanas'eva S.V., Klochkov S.G. Comparative determination of cell viability using the MTT and Resazurin.Fundamentalresearch. -2014.-12.-pp. 1423-1427.