Стандартизация методов оценки побочных реакций лекарственных средств.

Целью является получение расчетнойLD50, при введении вещества двумя различными путями самцам и самкам животным двух видов.Важным показателем токсичности является соотношение средней смертельной дозы (вызывающей гибель 50% животных) со средней «терапевтической» дозой, вызывающей ожидаемый фармакологический эффект.Критерии определения степени острой токсичности представлены в таблице4. Таблица 4- Степени токсичности веществ [10]Исследование хронической токсичностиЦель исследований хронической токсичности – выявление степени токсичности при длительном введении, выявление мишеней токсического действия, исследование обратимости повреждений. Условия исследования: самцы и самки животных двух видов. 2-3 уровня доз (от ED50 до 1/2 LD50). путь введения соответствует планируемому в клинике. Учитывая тот факт, что практически не существует лекарственных веществ с абсолютно избирательным действием, и то, что фармакологическое средство может оказывать влияние на многие органы и ткани, при изучении хронической токсичности проводят исследования функционального состояния всех жизненно важных систем и органов (дыхания, сердечнососудистой системы, крови, печени, почек, эндокринных желез). Кроме того, регистрируют изменения веса животных и их поведения. Периодически контролируют морфологические изменения в органах и тканях [18]. В зависимости от планируемой длительности клинического курса, устанавливаются и минимальные сроки испытаний многократной дозы на животных. Срок изучения хронической токсичности должен значительно превышать предполагаемый курс применения препарата в клинике (табл.5).Таблица 5– Ориентировочные сроки экспериментального исследования в исследовании хронической токсичности. Планируемая длительность клинического курсаДлительность введения в экспериментеОднократно5-7 дней2-6 дней14 дней7-14 дней1 месяц15-30 дней2-4 месяцаСвыше одного месяца6-12 месяцевМетоды исследования мутагенности1.Учет генных мутаций. Тест Эймса и его модификации Методы учета генных мутаций у дрозофилы.2.Метод учета хромосомных повреждений или микроядер в клетках костного мозга млекопитающих (самцы и самки мышей).3.Метод учета доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей (перед второй фазой клинических испытаний).4.Цитогенетический анализ клеток крови леченых больных (для клинических исследований этообязательная процедура, которая дополняет токсикологический профиль исследуемого вещества, выявленный на доклиническом этапе).Методы исследования репродуктивной токсичности1. Влияние на генеративную функцию. Выявляет возможное отрицательное действие на стадии прогенеза и транспорта гамет, нарушения полового поведения. 2. Изучение эмбриотоксического действия (антенатальный период). Выявляет аномалии развития эмбриона и эмбриональную смертность3. Изучение постнатального развития. Выявляет нарушения эмбриогенеза, проявляющиеся только в постнатальном периоде жизни (оценка поведения, обучаемости, памяти в тестах «переворачивание на плоскости», «отрицательный геотаксис», «избегание обрыва», «открытое поле», «удержание на вращающемся цилиндре» и другие)Таким образом, согласованный анализ данных, полученных с различных методов, а также данных патологоанатомического вскрытия и микроскопического анализа органов и тканей экспериментальных животных, описанный в стандартизированной форме, обеспечивает презентацию корректных выводов о доклинической безопасности нового лекарственного средства.ЗАКЛЮЧЕНИЕТаким образом, НПР при фармакотерапии являются частым явлением, и полностью избежать их практически невозможно. Выделяют 4 типа НПР, которые различаются по механизму возникновения, дозозависимости, времени возникновения. К ним относятся фармакологические и токсические побочные эффекты, иммуноаллергические реакции, развитие толерантности или зависимости, возникновение синдрома отмены, кумулятивные эффекты, подавление выработки гормонов, мутагеннные, онкогенные, тератогенные эффекты. Наиболее часто встречающимся типом НПР являются эффекты, обусловленные фармакологическим и/или токсическим действием препарата (тип А), но в последнее время отмечается рост аллергических НПР. Для минимизации НПР до регистрации препарата проводятся доклинические и клинические испытания.Конечной целью доклинических токсикологических исследований является получение данных, достаточных для определения возможности и риска проведения клинических исследований ЛС. В этих исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. Эти исследования тесно взаимосвязаны. Так, в результате изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений получают данные для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества. При фармакологических исследованиях определяют влияние препарата на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью.Клинические испытания позволяют установить терапевтическую или профилактическую эффективность нового препарата и выявить наиболее часто возникающие НПР на его применение.Поскольку совокупность результатов доклинических и клинических испытаний при корректной их интерпретации вносит существенный вклад в формирование соотношения «риск–польза» при обсуждении программы развития препарата, необходимо обеспечивать качество получаемых данных на всех этапах проведения исследования. Для этого разрабатываются нормативные документы. Объем и методология проведения испытаний регламентированы международными и российскими стандартами, и их соблюдение является необходимым условием для регистрации нового ЛС. Испытания, которые проводят до регистрации препарата, позволяют спрогнозировать и выявить большинство побочных эффектов, но не все. Это связано с ограниченностью численности и разнородности группы пациентов, охваченных клиническим исследованием. Именно поэтому уже после выхода препарата на рынок и включения его в какой-либо перечень, когда он начинает применяться широким кругом пациентов, отличающихся по возрасту, состоянию здоровья и другим критериям, сбор информации о побочном действии лекарств очень важен. По результатам такого мониторинга могут вноситься изменения в инструкцию по применению в части противопоказаний и побочных действий, препарат также может быть переведен из категории безрецептурных в категорию рецептурных или даже изъят с рынка. Стандартизация методологии оценки НПР, работа над которой ведется с участием всего международного сообщества, совершенно не означает, что доклиническая оценка безопасности фармакологических веществ будет сведена к рутинному исследованию по стандартному алгоритму, в каждом случае она является самостоятельной научной задачей. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВОб обращении лекарственных средств : Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61–ФЗ. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://government.ru/docs/all/101658.Ширикина, М. В. Современное состояние проблемы побочного действия лекарственных средств в медицине / М. В. Ширикина[и др.] //Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. – 2016. – Т. 1. – С. 275-283.Воронина Н. В., Упницкий А. А. Побочные эффекты лекарственных средств и методы их выявления / Н. В.Воронина, А. А. Упницкий //Атмосфера. Новости кардиологии. – 2007. – №. 4. – С. 12-17.Гильдеева, Г. Н. Формирование междисциплинарного подхода к стандартизации и контролю качества воспроизведенных лекарственных средств и преквалификационной экспертизе лекарственных препаратов :дис. … д.фарм.н. – М., 2017. – 358 с.Слюсар О.И. Методический подход к оценке лекарственной безопасности, эффективности и неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств / О.И.Слюсар [и др] // Здоровье и образование в XXI веке. 2018. №3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metodicheskiy-podhod-k-otsenke-lekarstvennoy-bezopasnosti-effektivnosti-i-neblagopriyatnyh-pobochnyh-reaktsiy-lekarstvennyh-sredstv (дата обращения: 28.11.2022).Астахова, А.В.Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору / А.В.Астахова, В.К. Лепахин — М.: «Когито- Центр», 2004. — 200 с.Решение Второй конференции «Современная лекарственная токсикология: фундаментальные и прикладные аспекты» 13-15 июня 2017 (Томск) – toxicology.ru›news/docs/n201706_01.pd (Дата обращения 28.11.2022)fЛепахин В. К. и др. Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии / Лепахин, В. К., Астахова, А. В., Ушкалова [и др.] - М.: РУДН. – 2008. – 276 с.Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов : учебное пособие для вузов / под ред. проф. Н.И. Калетиной. - М. : ГЭОТАР- Медиа, 2008. - 1016 с.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.Галагудза, М. М. Методология доклинических исследований / М. М. Галагудза, Я. А. Гущин, И. Н. Исакова-Сивак [и др.] // Консультант GLP-PLANET. Мнение фармацевтической отрасли : Монография / Под ред. В.Г. Макарова и В.Н. Шестакова. – М.: Издательский дом "Русский врач", 2021. – С. 56-73.Енгалычева, Г. Н. Стандарты качества доклинических фармакологических исследований / Г. Н. Енгалычева, Р. Д. Сюбаев, Д. В. Горячев // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. – 2019. – Т. 9. – № 4. – С. 248-255.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики"ГОСТ Р 56701-2015 "Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств"Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26.11.2019 N 202 "Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов"Воронков, А.В. Общие вопросы лекарственной токсикологии: Учебное пособие для студентов по специальности «Фармация» / А.В. Воронков, Л.М. Макарова, В.Е. Погорелый. – Пятигорск: Изд-во, 2013. – 115 с.Чумакова, Л. И. Доклинические исследования лекарственных средств / Л. И. Чумакова, А. С. Карамян // Гармонизация подходов к фармацевтической разработке : сборник тезисов II Международной научно-практической конференции, Москва, 14 ноября 2019 года. – Москва: Российский университет дружбы народов (РУДН), 2019. – С. 279-282Лепахин, В. К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В. К.Лепахин, Н. В.Стуров, А. В. Астахова // Трудный пациент. 2008.– №8.– URL: https://cyberleninka.ru/article/n/metody-vyyavleniya-i-registratsii-neblagopriyatnyh-pobochnyh-reaktsiy-na-lekarstvennye-sredstva-v-period-ih-shirokogo-primeneniya (дата обращения: 28.11.2022).