Токсичность и химико-токсикологическое определение НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

В связи с тем, что они растворимы в липидах, препараты НПВС способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и вызывать побочные эффекты, связанные с центральной нервной системой. Преодоление гематоэнцефалического барьера (барьера между кровью и нервной тканью), т.е. физиологического фильтра, регулирующего обмен веществ между кровью и тканями мозга, приводит к проникновению в нервную систему токсических веществ переносимых кровью.
Слабокислотная природа препаратов этой группы обуславливает их влияние на синовиальные ткани воспаленных суставов, на желудок и почки.
2.2. Количественные характеристики токсичности, влияние сочетания разных факторов
Между структурой препаратов и его токсичностью существует корреляционная зависимость. Для оценки токсичности препаратов введены топологические индексы. Существует несколько методов , учитывающих количественные корреляции структуры и активности (ККСА или QSAR). Они позволяют прогнозировать показатель биологической активности, что особенно важно при создании новых препаратов, отличающихся от ранее разработанных меньшей токсичностью, их аллергенностью. В настоящее время уже предложено более 1000 различных видов структурного описания (дескрипторов) для химических соединений (дескрипторов), лежащих в основе лекарственных средств. Это стало возможным в связи с возможностью постановки задач многофакторных исследований, результаты которых обрабатывают, применяя математические методы обработки результатов экспериментов и современную вычислительную технику. Сейчас в качестве топологических индексов используют индексы Винера, индексы Балабана и индексы обхода. Величина индексов рассчитывается отдельно для всех связей, возможных в лекарственных препаратах: С-С; С=С; Саромат.-С; Саромат.-N; C-N; C=N; C-O; C=O; N-N; N=N; C-F; C-Cl; CBr и др.
По топологическим индексам препараты НПВС подразделили на три типа структур: моноциклические, бициклические и трициклические. К моноциклическим относятся ацетилсалициловая кислота, ибупрофен; к бициклическим относятся напроксен, мефеналованая кислота, набуметон, кетопрофен, диклофенак, флюрбипрофен, пиразофен. К трициклическим структурам относятся фенилбутазон, кеторолан, индометацин, сулинда, пироксикам, мелоксикам. Экспериментально полученные зависимости между максимальной суточной дозой и индексом Винера показали, что максимальная суточная доза у НПВС с моноциклической структурой, меньшая суточная доза не вызывающая токсического действия у препаратов с бициклической структурой. Суточная доза препаратов с трициклической структурой наименьшая, но для этих препаратов не т корреляционной зависимости дозы от индекса. Это говорит о другом, более механизме воздействия препаратов.
В связи с тем, что НПВС не являются опасными токсикантами и их токсичность связана с дозой и длительностью применения токсикодинамические зависимости определены не для всех препаратов. Установлены зависимости не для всех препаратов этой группы. Так известны дозы и симптомы острого отравления детей аспирином.
3. Токсикокинетические характеристики. Основные характеристики при оценке токсичности, модели при оценке токсичности
Токсикокинетические параметры обусловлены закономерностями описывающими процессы абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных препаратов. К токсикокинетическим характеристикам препаратов относят такие показатели как скорость поглощения, константа скорости абсорбции, период полувыведения, кажущийся объем распределения, оценивающий пространство организма, в котором находится препарат при определенной его концентрации в плазме. Кроме того важным токсикокинетическим параметром является клиренс, характеризующий скорость выведения препарата из организма.
На токсикокинетические параметры НПВС влияют физико-химические свойства, объем органов и тканей организма, скорость кровотока, проницаемость капилляров и клеточных мембран, рН биосред и характеристики распределения соединений между кровью и тканями. Для описания препаратов при их исследовании опираются также на основные положения законов термодинамики и закона действия масс. Полученные зависимости обрабатывают с применением математических методов на современной вычислительной технике.
Исследованы многие препараты НПВС. Известно, НПВС чаще всего являются препаратами для лиц после 50, поэтому их воздействие во многом определяется индивидуальными особенностями больных. Установлено, что период полураспада производных О-оксибензойной кислоты в среднем составляет 5 ч. Выведение салициловой кислоты из организма усиливается при увеличении рН мочи, для чего вводят бикарбоната натрия. В синовиальной жидкости максимальная концентрация ортофена 200 после 75 мг достигается тоже примерно за 5 часов. Период полуэлиминации из синовиальной сумки составляет 8 ч, т.е. препарат дольше находится в синовиальной ткани, чем в крови, и в концентрации, в 4-5 раз превышающей терапевтическую концентрацию в крови.
Ибупрофен хорошо всасывается из желудка и имеет довольно короткий период полураспада – около 2 ч. Всасывание незначительно уменьшается при приеме препарата после еды. Около 90% его находится в связанном состоянии с белками плазмы крови. Выводится ибупрофен с мочой и желчью.
Напроксен быстро и полностью всасывается из ЖКТ: максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 2-3 ч независимо от способа приема. С альбуминами плазмы связывается более 90 % препарата. Период полувыведения напроксена в плазме при обоих способах применения один и тот же и составляет 12-15 ч. При ректальном применении исключается действие препарата на печень, так как из ректального сплетения вен он преимущественно попадает в нижнюю полую вену, а кроме того, не воздействует на слизистую оболочку желудка.
Уровень напроксена в сыворотке крови растет прямо пропорционально увеличению его дозы до 500 мг. Дальнейшее возрастание дозы препарата не сопровождается ростом его концентрации в крови, а только поддерживает уже достигнутый уровень. При этом повышаются клиренс и экскреция препарата, потому что существует кажущаяся насыщенность альбуминов плазмы, с которыми связывается напроксен. При этом имеется больше свободного, несвязанного препарата, который быстро выводится через почки. Этим же объясняется минимальный токсический эффект напроксена по сравнению с салицилатами в случае передозировки.
Принято считать, что для всех НПВС характерны следующие показатели: препараты быстро всасываются и сывороточная концентрация через 1-2 часа максимальна. Степень связывания НПВС белками плазмы составляет почти 90%. РКа – отрицательный логарифм коэффициента ионизации препаратов от 3,5 до 6,3. Основным путем выведения печеночный метаболизм, в ходе которго происходит окисление, гидроксилирование и конъюкация с глюкуронидами. В среднем для всех НПВС принята, что удаление препарата в неизменном виде с мочой находится в рамках от 1 до 15%, а время полувыведения составляет от 1 до 16 часов. Исключением является фенилбутазон, для которого время полувыведения составляет от2 ло 4 суток.
Ниже приведены токсикокинетические параметры наиболее известных и широко применяемых длительное время препаратов.

Препарат Параметры Кажущийся объем распределения, Vd, л (70 кг) Клиренс,
Cl л/ч (70 кг) Период полувыведения,
t ½, ч аспирин 11 39 0,25 индометацин 18 8,4 2,4 диклофенак 10,5 6-26 1-3
Токсикокинетические характеристики процессов отравления также как и токсикодинамические параметры, позволяют произвести верный выбор органов, подлежащих токсическому воздействию ксенобиотика, правильно оценить результаты физико-химического исследования токсикологических случаев.
Установлено, что около 60 % дозы диклофенака выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов диклофенака и его метаболитов, имеющих такое же действие. В неизмененном виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.
Флуфенамовая кислота хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимум концентрации в крови определяется через 3-6 ч, а второй – через 8 ч за счет энтерогепатической циркуляции. В крови находится полностью в связи с белком. С мочой выделяется 55% неизменного препарата и 36% в виде метаболитов глюкуронидов и гидроксилированных глюкуронидов с калом. Т1/2 составляет 8 ч.
Разработанные на основе оксикамов препараты пироксикам и теноксикам относятся к бензотиазиновым производным и новому классу НПВС. Эти препараты интенсивно метаболизируются, Пирокосикам выводятся в виде глюкуронидов, образующихся во второй фазе процесса биотрансформации НПВС.
4. Вопросы аналитической токсикологии. Изолирование ксенобиотка, методы идентификации
Пользуясь рН-диаграммой по химической структуре препарата можно прогнозировать где должно находиться вещество, вызвавшее токсикацию организма. В случае НПВС при остром отравлении из рвотных масс или при извлечении из содержимого желудка в посмертных судебно-химических исследованиях, используют для выделения препарата неполярный органический растворитель, а анализируемую пробу необходимо подкислять. Если определять токсикант в крови (рН крови 7,35-7,45) или в моче (рН 4,8-7,4), то базируясь на рН-диаграмме, можно утверждать, что там токсикант НПВС находится в анионной форме, поэтому эффективно изолировать препарат из крови или мочи в неполярный растворитель. При полном токсикологическом обследовании можно обнаружить в моче, но установлено, что методы количественного определения малоинформативны.

Список использованной литературы
Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М. Фармакология. М.-Ростов-на-Дону: Изд. Центр «Март», 2008.- 560с.
Курляндский Б.А., Филов В.А., Общая токсикология. М.: Медицина, 2002.- 514 с.
Плетенева Т.В. Токсикологическая химия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-509 с.
Плетенева Т.В. Токсикологическая химия. М.: ЭКСМО, 2008.- 557 с.
Страчунский П.С., Козлов Н.С. Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. – Смоленская государственная медицинская академия.
Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. Под ред. Калетиной Н.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 – 1016 с.
Фармакология. М.:ИКЦ «МарТ, Ростов н/Д, 2008, С. 183.
. Страчунский П.С., Козлов Н.С. Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. – Соленская государственная медицинская академия.

Фармакология. М.:ИКЦ «МарТ, Ростов н/Д, 2008, С. 184

Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. Под ред. Калетиной Н.И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008 – С. 45.

Плетенева Т.В. Токсикологическая химия. М.: ЭКСМО, 2008.- С.85

Страчунский П.С., Козлов Н.С. Нестероидные противовоспалительные средства. Методическое пособие. – Смоленская государственная медицинская академия.

Плетенева Т.В. Токсикологическая химия. М.: ЭКСМО, 2008.- С. 135.













2




рН

7

14







А-

РКа

НА

0